Tại Tam Sơn Lưu Tiên Vực, Thượng thần Thanh Huyền tay cầm thần kiếm "Hồng" — pháp bảo được rèn từ vảy linh thiêng của Đằng Xà và Đá Ngũ Sắc vá trời — chịu trách nhiệm giữ gìn đạo trời và chèo lái trật tự phi thăng. Muốn đắc đạo thành tiên, bất kỳ người tu hành nào cũng phải bị Thanh Huyền dùng kiếm chặt đứt toàn bộ bụi trần và tình duyên nơi nhân gian mới có thể bước vào Cửu Tiêu Tiên Giới. Cho đến một ngày, Mai Hoa Nữ Yêu nhẹ nhàng đến xin độ kiếp. Tuy tu vi đã tròn đầy nhưng cô nhất quyết không chịu từ bỏ nỗi si tình dành cho Thanh Huyền và lời thề với các chị em: thà bỏ con đường thành tiên chứ quyết không dập tắt ngọn lửa trong lòng. Sự kiên định ấy khiến Thanh Huyền rung động. Lần đầu tiên anh đăm chiêu nhìn thanh thần kiếm "Hồng" trong tay — lưỡi kiếm từng chặt đứt muôn vàn tơ tình nay lại phản chiếu sự dao động đã mất từ lâu của chính mình. Thiên đạo vốn vô tình, nhưng cũng có thể vì một niệm kiên trì mà phá lệ. Để tìm kiếm con đường tu hành chân chính, anh đã tự xin đọa xuống nhân gian. Không bước vào vòng luân hồi, anh mang theo Ngưng Thần Châu của Hồ tộc, đầu thai vào Thanh Khâu. Trải qua 500 năm khổ luyện trong thân xác hồ ly, anh cuối cùng cũng hóa thành hình người. Từ đó, anh đeo hòm thuốc, tay cầm bảo kiếm ngao du bốn phương tám hướng, trừ ma diệt quỷ, bốc thuốc cứu người, đi qua muôn hình vạn trạng của chốn nhân gian để tìm ra chân lý tu hành thực sự.